È la più antica delle pie associazioni del paese. Deriva dalla Fraternita dei Disciplinati di Santa Maria delle Grazie, fondata con statuto il 20 dicembre 1619 dal vicario generale di Assisi don Alfonso Bianchi. I membri si radunavano per praticare la liturgia, attendere ad esercizi di pietà, carità, penitenza ed elemosina.

Il 20 giugno 1889 uscirono le nuove Costituzioni della Venerabile Confraternita del SS. Sacramento. Per l’ammissione era necessaria l’approvazione degli aggregati e del parroco. Si doveva versare la somma di cinquanta centesimi e avere una veste da indossare nel giorno del Giovedì Santo. I confratelli dovevano partecipare al funerale dei defunti dell’associazione. Vestivano una tunica bianca con cingolo ai fianchi, mozzetta rossa sulle spalle e stemma in lamina di alluminio. Era obbligo presenziare alle sacre Quarantore di Natale, provvedere alla cera delle candele e all’olio della lampada dell’altare maggiore, curare la casa della confraternita («la Fratente»), ornare il Sepolcro nella giornata del Venerdì Santo e organizzare la processione del Cristo Morto.

Lo statuto accenna anche al pranzo del Venerdì Santo. C’erano da raccogliere le somme degli incassi delle messe in suffragio delle anime degli associati. La riscossione era stata fissata nel giorno del Venerdì Santo, terminata la «refezione» offerta dai priori a tutti i fratelli e le sorelle dopo il ritorno da S. Maria degli Angeli, dove, secondo un’antica tradizione, avevano l’obbligo di andare in processione. Attualmente è la confraternita più numerosa e continua a perpetuare il suo antico servizio. Il giovedì Santo e il giorno del Corpus domini sono celebrazioni particolarmente sentite e vissute da tale confraternita.